La HAS rend une décision accordant une autorisation d'accès précoce pré-AMM à Ronapreve® (casirivimab et imdevimab) de Roche-Regeneron, pour certains patients immunodéprimés à très haut risque de faire une forme sévère de la Covid-19. Après l'avis positif de l'ANSM sur la présomption d'efficacité et de sécurité de ce traitement, elle autorise son utilisation en prophylaxie pré-exposition ou post-exposition au SARS-CoV-2, chez des patients immunodéprimés qui ne sont pas protégés malgré une vaccination complète.
Avec le respect des mesures barrières et d'isolement, les vaccins constituent le meilleur moyen de prévention et de lutte contre la Covid-19. Pour autant, la protection vaccinale après un schéma vaccinal complet (deux doses) s'avère parfois insuffisante chez certaines personnes dont le statut immunitaire est altéré, alors même que celles-ci présentent le risque de faire une forme sévère de la maladie et d'en décéder. Dans un contexte de reprise épidémique, la HAS souligne ainsi la nécessité d'administrer une troisième dose de vaccin chez les patients immunodéprimés, car elle permet pour une part non négligeable d'entre eux de développer à cette occasion une réponse vaccinale. Des données récentes récentes montrent cependant qu'environ 25% des personnes immunodéprimées suite à une greffe ou à une leucémie lymphoïde chronique n'ont toujours pas d'anticorps détectables (séronégatives) après la troisième dose.
Pour protéger ces personnes, en particulier alors que le variant Delta circule très rapidement, l'immunisation passive grâce à des anticorps monoclonaux neutralisant la protéine S du SARS-CoV-2 a été suggérée comme une intervention prophylactique potentielle contre l'infection. L'objectif est de prévenir la survenue d'une forme sévère de Covid-19.
C'est dans ce contexte d'urgence qu'un médicament, le Ronapreve® de Roche-Regeneron, qui associe deux anticorps-monoclonaux, le casirivimab et l'imdevimab, a fait l'objet d'une demande d'autorisation d'accès précoce pré-AMM en prophylaxie chez les patients immunodéprimés qui ne sont pas protégés malgré une vaccination complète. La demande est faite dans deux situations : soit en pré-exposition, soit après une exposition au SARS-CoV-2 (cas-contact). Cette association d'anticorps monoclonaux est par ailleurs déjà utilisée dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) dans le traitement de l'infection par le SARS-CoV-2 pour d'autres populations.
Après l'avis positif de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) sur la présomption d'efficacité et de sécurité de ce médicament, la HAS se prononce en faveur de son accès précoce afin de permettre un accès rapide et sécurisé aux personnes qui en ont urgemment besoin. Pour définir cette population cible, la HAS s'est appuyée sur la définition établie par l'Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) Maladies infectieuses émergentes (MIE) de sous-groupes de patients immunodéprimés à très haut risque de forme sévère de Covid-19[1].
Rendue en moins de 10 jours, cette autorisation d'accès précoce est octroyée pour un délai de 5 mois. Pour instruire le dossier, la HAS s'est également appuyée sur la contribution de deux associations d'usagers et l'audition de plusieurs acteurs dont l'association Renaloo, la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) et l'ANRS MIE.
La HAS donne son feu vert à l'utilisation de Ronapreve® en prophylaxie pour des patients à très haut risque de forme sévère de Covid-19
La HAS accorde ainsi une autorisation d'accès précoce à Ronapreve® (casirivimab/imdevimab) dans les indications suivantes :
- en prophylaxie post-exposition de la COVID-19 chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, n'ayant pas développé du fait de leur immunodépression une réponse vaccinale satisfaisante à un schéma complet de vaccination (patients non répondeurs ou faiblement répondeurs) et appartenant à l'un des sous-groupes définis par l'ANRS-Maladies infectieuses émergentes1 ou les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet ou non éligibles à la vaccination et qui présentent une immunodépression sévère et qui sont à haut risque de forme grave de Covid-19. L'association des deux anticorps monoclonaux sera administrée chez les personnes qui sont cas contact et chez qui la réponse vaccinale n'est pas satisfaisante, dès que possible après le résultat négatif d'un test de détection par RT-PCR. En contexte d'urgence, les patients dont le schéma vaccinal n'est pas complet ou exposés dans les 7 jours après la dernière dose pourront également bénéficier de ce traitement.
- en prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, n'ayant pas développé du fait de leur immunodépression une réponse vaccinale satisfaisante à un schéma complet de vaccination (patients non répondeurs) et appartenant à l'un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l'ANRS-Maladies infectieuses émergentes1 ou chez les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet ou non éligibles à la vaccination et qui présentent une immunodépression sévère et qui sont à haut risque de forme grave de Covid-19. L'association des deux anticorps monoclonaux sera administrée toutes les 4 semaines tant qu'il existe un risque d'être exposé au virus aux patients non répondeurs à la vaccination, c'est-à-dire ceux chez qui une sérologie ne détecte pas d'anticorps. En raison d'un manque de données, cette autorisation n'est pas étendue à ce stade aux patients chez qui des anticorps sont détectés mais qui sont faiblement répondeurs à la vaccination. On estime qu'en France, 130 000 patients immunodéprimés sont non-répondeurs à un schéma vaccinal complet et ainsi concernés par ce traitement.
Comme l'indique le résumé des caractéristiques du produit validé par l'ANSM l'administration de ces traitements doit se faire par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Pour une utilisation en prophylaxie post-exposition, la voie intraveineuse devra être privilégiée. En cas d'impossibilité, le casirivimab et l'imdevimab peuvent également être administrés par injection sous-cutanée.
Dans un avis complémentaire adopté le 4 août , la HAS recommande qu'une sérologie de détection du SARS-CoV-2 soit proposée aux patients immunodéprimés susceptibles de bénéficier d'un traitement prophylactique par anticorps monoclonaux et que cette sérologie soit prise en charge par la sécurité sociale.
Des données et un suivi exhaustif nécessaires
La HAS conditionne cette autorisation d'accès précoce à la mise en place d'un registre national de suivi des patients traités en prophylaxie anti-Covid-19 pré et post-exposition. Ce registre permettra d'évaluer l'efficacité biologique et clinique de ce traitement dans les différents groupes de patients et de suivre le risque d'émergence de résistance potentielle. La HAS souhaite être destinataire de toutes nouvelles données permettant de réévaluer l'intérêt de ce traitement prophylactique dans un délai maximum de deux mois.
Ces données, recueillies dans le cadre du Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD) et dont la HAS disposera tous les deux mois, permettront à la HAS de réexaminer très rapidement sa position, dès que nécessaire, et de se prononcer sur le renouvellement de cette autorisation à l'issue des 6 mois accordés aujourd'hui.
Enfin, la HAS souhaite rappeler que la mise en Â?uvre des traitements par anticorps monoclonaux ne dispense pas les patients de respecter les mesures barrières et de distanciation sociale dans le cadre de la lutte contre la Covid-19. De plus, l'association de casirivimab et imdevimab n'est pas destinée à être utilisée comme substitut de la vaccination contre le SARS-CoV-2.
Premier traitement à bénéficier d'un accès précoce
Ronapreve® est le premier médicament bénéficiant d'un accès précoce depuis la mise en place de ce dispositif début juillet 2021. Pour rappel, il s'agit d'un dispositif qui permet à des patients en impasse thérapeutique de bénéficier, à titre exceptionnel et temporaire, de certains médicaments ne disposant pas encore d'une AMM ou n'étant pas encore inscrits au remboursement dans une indication thérapeutique précise.
Pour les indications ne disposant pas encore d'AMM, l'ANSM doit rendre un avis sur leur présomption d'efficacité et de sécurité au vu des résultats d'essais thérapeutiques. Cet avis doit être favorable faute de quoi aucun accès précoce n'est envisageable. La HAS, elle, se prononce sur quatre autres critères qui doivent être réunis : le médicament doit être destiné à traiter une maladie grave, rare ou invalidante ; aucun traitement approprié n'est disponible ; la mise en Â?uvre du traitement ne peut pas être différée ; le médicament est présumé innovant, notamment au regard d'un éventuel comparateur cliniquement pertinent.
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[1] les receveurs d'une greffe d'organe solide ou d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, de patients souffrant d'une hémopathie lymphoïde, de patients recevant un traitement par anticorps anti-CD20, inhibiteurs de BTK ou encore les traitements immunosuppresseurs visant à éviter le rejet d'un greffon, les sujets porteurs d'un déficit immunitaire primitif, ou les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet ou non éligibles à la vaccination et qui présentent une immunodépression sévère et qui sont à haut risque de forme grave de Covid-19.
