Le respect des mesures dites 'barrières? et la vaccination constituent des moyens efficaces de prévenir l'infection par le SARS-CoV-2, de limiter la circulation du virus et de réduire les formes graves de Covid-19. La campagne vaccinale se poursuit, avec un très haut niveau de primovaccination (deux doses) et une augmentation continue du nombre de rappel administrés. Des traitements médicamenteux sont venus depuis compléter l'arsenal disponible face à la Covid-19. Aujourd'hui, la HAS se prononce sur deux nouveaux traitements de la Covid-19 pour des patients à risque de développer une forme sévère de la maladie : une association d'anticorps monoclonaux en traitement préventif, tixagévimab-cilgavimab (Evusheld®) d'AstraZeneca, et un antiviral en traitement curatif pour des personnes infectées par le SARS-CoV-2, molnupiravir (Lagevrio®) de MSD France.
Depuis la mi-novembre, l'épidémie liée au virus SARS-CoV-2 est repartie très fortement à la hausse sur l'ensemble du territoire, avec en ce moment plus de 300 000 nouveaux cas par semaine. Avec le respect des mesures dites 'barrières? (port du masque, distanciation physique, aération des lieux clos, hygiène des mains notamment), la vaccination constitue l'autre pilier de la prévention de cette infection. Aujourd'hui, plus de 90% des personnes éligibles ont complété leur schéma de vaccination à deux doses et près de 20 % ont déjà reçu une dose de rappel. Les traitements médicamenteux ciblant spécifiquement la Covid-19 vont compléter l'arsenal d'outils pour lutter contre la maladie, notamment pour les personnes qui répondent mal ou pas à la vaccination ou qui n'y sont pas éligibles. Il est essentiel que professi onnels d e santé et patients puissent être informés de leur existence, de leur indication et de leur disponibilité.
En août dernier, la HAS, sur la base d'un avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), a autorisé le premier accès précoce à un traitement préventif pour les personnes à très haut risque de forme sévère de la Covid-19 et que la vaccination protège mal ou pas et ceux qui n'y sont pas éligibles, le Ronapreve® de Roche. Cette association de deux anticorps monoclonaux, casirivimab-imdevimab, vise à prévenir l'infection par le SARS-CoV-2 soit avant toute exposition au virus (prophylaxie pré-exposition) soit pour les personnes qui ont été exposées au virus (prophylaxie post-exposition). Il est par ailleurs indiqué pour limiter les formes sévères chez des patients atteints de Covid-19.
Aujourd'hui, la HAS se prononce sur l'autorisation d'accès précoce pré-AMM (autorisation de mise sur le marché) à deux nouveaux traitements de la Covid-19 :
- Evusheld® (tixagévimab-cilgavimab) du laboratoire AstraZeneca en prophylaxie pré-exposition de la Covid-19 pour les patients de 18 ans et plus à très haut risque de forme sévère de la Covid-19 qui sont mal ou pas protégés par la vaccination et ceux qui n'y sont pas éligibles ;
- Lagevrio® (molnupiravir) du laboratoire MSD France en traitement des formes légères à modérées chez les adultes testés positifs au SARS-CoV-2 et à risque de développer une forme sévère de la maladie.
La HAS donne son feu vert à l'utilisation de Evusheld® en prophylaxie pré-exposition pour des patients à très haut risque de forme sévère de Covid-19
Evusheld® est une association d'anticorps monoclonaux, le tixagévimab et le cilgavimab. Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués spécifiquement pour traiter une maladie. Ceux qui sont évalués aujourd'hui sont dirigés contre la protéine Spike du SARS-CoV-2, l'empêchant ainsi d'entrer dans les cellules humaines et de s'y multiplier. Le traitement est administré par voie intramusculaire et son efficacité est obtenue 14 jours après son administration, pendant lesquels le patient n'est pas encore protégé.
L'ANSM a émis un avis favorable sur la présomption d'efficacité et de sécurité de Evusheld® dans l'indication revendiquée : 'en prophylaxie pré-exposition de la Covid-19 chez les patients adultes de 18 ans et plus, et qui sont faiblement ou non répondeurs à la vaccination et appartenant à l'un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de Covid-19 tels que définis par l'ANRS-Maladies Infectieuses Emergentes[1] ou à ceux non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère de Covid-19".
Sur cette base et en s'appuyant sur l'avis de la commission de la transparence (CT), la HAS a autorisé l'accès précoce du médicament Evusheld® en considérant la présomption d'innovation de ce médicament. En effet, sa présentation et son administration font de ce traitement une nouvelle modalité de prise en charge de la maladie qui apporte un changement concret aux patients en matière d'efficacité, de tolérance et de commodité d'emploi. De plus, le médicament dispose d'un plan de développement adapté et présente des résultats cliniques étayant la présomption d'un bénéfice pour le patient : les résultats de l'étude PROVENT montrent qu'Evusheld® réduit l'incidence des cas d'infections symptomatiques au SARS-CoV-2 d'environ 80 % et apporte une durée de protection d'au moins 6 mois après l'administration d'une dose uniq ue (de 3 00 mg) de cette association d'anticorps monoclonaux. Par ailleurs, ce traitement va simplifier l'accès des patients à risques à cette prévention car il est particulièrement adapté à un usage en ambulatoire (administration en intramusculaire tous les 6 mois).
La HAS souhaite souligner qu'en raison d'un risque cardiovasculaire identifié lors des essais cliniques, il n'est pas recommandéd'administrer Evusheld® en prophylaxie préexposition aux personnes ayant au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (dyslipidémie, diabète, obésité, hypertension, tabagisme, âge avancé...). Les patients traités, notamment ceux qui ont des antécédents cardio-vasculaires, doivent être attentifs à l'apparition d'un symptôme cardio-vasculaire afin de consulter un professionnel de santé le cas échéant. Les professionnels de santé doivent quant à eux être vigilants sur ce point dans le suivi de leurs patients qui ont reçu ce traitement. La HAS rappelle que ce traitement n'est pas destiné à être utilisé comme substitut de la vaccination et que la mise en ?uvre des traitements par anticorps monoclonaux ne dispense pas les patients du respect des mesures barrières.
La HAS n'autorise pas l'accès précoce de Lagevrio® en traitement curatif des formes légères et modérées de la Covid-19
Le monulpiravir, Lagevrio®, du laboratoire MSD France est un traitement curatif antiviral, c'est-à-dire qui agit sur le virus pour l'empêcher de se répliquer et ainsi limiter voire arrêter l'infection. Son utilisation est donc ciblée sur des patients infectés par le SARS-CoV-2, et le laboratoire demande son accès précoce en « traitement des formes légères à modérées de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) chez les adultes ayant un test de diagnostic positif au SARS-CoV-2 et qui présentent au moins un facteur de risque de développer une forme sévère de la maladie ».
Dans son avis, l'ANSM a conclu, considérant le contexte épidémique actuelle de la 5e vague de la Covid-19 et le potentiel impact du variant Omicron sur les options thérapeutiques existantes, que l'efficacité et la sécurité de ce médicament étaient présumées dans une indication restreinte par rapport à celle revendiquée par le laboratoire : « traitement de la Covid-19 en cas d'impossibilité de recours aux anticorps monoclonaux chez les adultes ne nécessitant pas d'oxygénothérapie, et étant à risque élevé d'évolution vers une forme grave de la maladie à savoir les populations suivantes telles que définies par l'ANRS-Maladies Infectieuses Emergentes : les patients de 80 ans et p lus, les patients ayant un déficit de l'immunité lié à une pathologie ou des traitements[2] ainsi que les patients à risque de complications[3]. L'ANSM indique toutefois qu'il demeure des questions sur cet antiviral au mécanisme d'action de mutagénicité létale sur le virus et sur la robustesse de l'étude MOVe-OUT pour lesquels le laboratoire doit apporter des données complémentaires.
A partir de ces éléments et sur la base de l'avis formulé par la commission de la transparence (CT), la HAS considère que Lagevrio® ne remplit pas les critères nécessaires pour obtenir une autorisation d'accès précoce. En particulier, elle estime que la présomption d'innovation ne peut être retenue.
En effet, les résultats d'efficacité avancés par le laboratoire sont moins bons que ceux des traitements disponibles : 30% de réduction des risques de progression vers la forme grave de la Covid-19 (selon l'étude MOVe-OUT) alors que l'efficacité pour les anticorps monoclonaux casirivimab-imdevimab est d'environ 80% sur ce même critère.
De plus, la HAS relève une discordance importante entre les données recueillies sur la première période de l'étude (analyse intermédiaire, environ 50% d'efficacité) et celles recueillies sur la deuxième période (différence entre l'analyse intermédiaire et l'analyse finale, pas d'efficacité). Or les données issues de cette deuxième période, dont les caractéristiques sont plus proches de l'épidémiologie actuelle en France majoritairement représentée par le variant Delta, sont en défaveur du Lagevrio®.
En outre, l'impact du traitement sur la négativation de la charge virale (fait de réduire la présence du virus jusqu'à ce qu'il en devienne indétectable) n'est pas démontré.
La HAS insiste sur le fait que l'accès à Lagevrio® en ville risquerait d'induire une perte de chance pour les patients, qui ne se verraient pas traités par un traitement plus efficace, le Ronapreve®. Et elle profite de cette décision pour encourager l'accès facilité au Ronapreve® en curatif sur l'ensemble du territoire pendant cette 5ème vague liée au variant delta. En outre, elle souhaite que des essais cliniques soient mis en place pour évaluer le Lagevrio® en association avec une autre molécule pour pouvoir apprécier la place éventuelle que ce médicament pourrait avoir dans les traitements curatifs recommandés contre la Covid-19.
Source HAS 10/12/2021
[1] Receveurs de greffes d'organes solides, receveurs d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, hémopathies lymphoïdes : leucémies lymphoïdes chroniques traitées ou non, lymphomes non hodgkiniens et myélomes sous traitement, y compris les patients receveurs de thérapie cellulaire génique de type CAR-T cell ou d'anticorps thérapeutiques bi-phénotypiques, patients rec evant un traitement par anticorps anti-CD20 ou inhibiteurs de BTK ou azathioprine, cyclophosphamide et mycophénolate mofétil, sujets porteurs d'un déficit immunitaire primitif.
[2] Chimiothérapie en cours, transplantation d'organe solide, allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, lupus systémique ou vasculaire avec traitement immunosuppresseur, traitement par corticoïde > 10 mg/jour d'équivalent prednisone pendant plus de 2 semaines, Traitement immunosuppresseur incluant rituximab.
[3] Obésité (IMC > 30 kg/m²), BPCO et insuffisance respiratoire chronique, hypertension artérielle compliquée, insuffisance cardiaque, diabète (de type 1 et de type 2), insuffisance rénale chronique, autres pathologies chroniques.
